前210年秦二世胡亥即位。他进一步加重对农民的剥削和压迫，以“税民深者为明吏”，以“杀人众者为忠臣”。他令农民增交菽粟刍藁，自备粮食，转输至咸阳，供官吏、军队以至于狗马禽兽的需要。他继续修建阿房宫，继续发民远戍。徭役征发的对象进一步扩大，农民的困苦达于极点，大规模的农民起义已经到一触即发的地步。在农民酝酿反秦的时候，潜伏着的六国旧贵族残余势力也在俟机进行分裂活动。始皇三十六年(前211年)，东郡出现“始皇帝死而地分”的刻辞，就是这种分裂活动的征兆。
秦二世元年(前209年)七月，一队开赴渔阳(今北京密云)的闾左戍卒九百人，遇雨停留在大泽乡(今安徽宿县境)，不能如期赶到渔阳戍地。秦法规定“失期当斩”，戍卒们面临着死刑的威胁。于是，在陈胜、吴广的领导下，在大泽乡举起了中国历史上第一次大规模农民起义的旗帜。陈胜，即陈涉，阳城(今地有异说，在河南境内)人，雇农出身；吴广，阳夏(今河南太康)人，也是农民。他们都是戍卒的屯长。为了发动起义，他们在帛上书写“陈胜王”三字，置鱼腹中，戍卒买鱼得书，传为怪异。吴广又于夜晚在驻地旁丛祠中燃篝火，作狐鸣，发出“大楚兴，陈胜王”的呼声。接着，陈胜、吴广杀押送他们的秦尉，率领戍卒，用已被赐死的秦公子扶苏和已故楚将项燕的名义，号召农民反秦。附近农民斩木揭竿纷纷参加起义。起义军分兵东进，主力则向西进攻，连下今豫东、皖北的铚、酂、苦、柘、谯（分别在今安徽宿县，河南永城、鹿邑、柘城，安徽亳县境）诸县。
当他们推进到陈(今河南淮阳)的时候，已是一支数万人的声势浩大的队伍了。在起义军的影响下，许多郡县的农民杀掉守令，响应陈胜；特别是在旧楚国境中，数千人为聚者到处可见。一些潜藏民间的六国旧贵族、游士、儒生，也都乘机来归，凭借旧日的地位，在农民军中发挥影响。游士张耳、陈馀甚至劝陈胜派人“立六国后”，被陈胜断然拒绝。陈胜自立为“张楚王”，分兵三路攻秦：吴广为“假王”，西击荥阳；武臣北进赵地；魏人周巿攻魏地。吴广军在荥阳被阻，陈胜加派周文西击秦。周文军很快发展到车千乘，卒数十万人，进抵关中的戏(今陕西临潼境)，逼近咸阳。秦二世慌忙发修骊山陵墓的刑徒为兵，以少府章邯率兵应战，打败周文军。周巿在魏地立旧魏贵族魏咎为魏王，自为魏丞相，并派人到陈胜那里迎接魏咎。旧贵族的势力很活跃，涣散了农民起义队伍。陈胜缺乏经验，决心不够，眼看着分裂局面的形成。陈胜周围也出现了不团结的现象。
秦将章邯军连败周文，周文自杀。章邯又东逼荥阳，吴广部将田臧杀吴广，迎击章邯，一战败死。章邯进到陈，陈胜败退到下城父(今安徽涡阳东南)，被叛徒庄贾杀死，陈县失守。陈胜部将吕臣率领一支“苍头军”英勇接战，收复陈县，处决了庄贾。陈胜作为反秦的先驱者，领导起义只有半年就失败了，但是反秦的浪潮却被他激起，继续不断地冲击秦的统治(见陈胜、吴广起义)。
陈胜起义后，旧楚名将项燕之子项梁和项梁侄项羽在吴(今江苏苏州)杀掉秦会稽郡守，起兵响应。不久项梁率领八千子弟兵渡江北上，队伍扩大到六七万人，连战获胜。闽越贵族无诸和摇也率领族人，跟着秦番阳令吴芮反秦。原沛县亭长刘邦和一部分刑徒逃亡山泽，也袭击沛令起事，归入项梁军中。
项梁立楚怀王之孙为楚王。以后，项梁在定陶败死，秦章邯军转戈北上，渡河击赵。
这时，代替蒙恬戍守朔方边塞的王离，也率大军由上郡(治今陕西榆林东南)东出，包围了张耳和赵王歇驻守的巨鹿城(今河北平乡境)。楚王派宋义、项羽救赵，派刘邦西入关中。宋义北至安阳，逗留不进。项羽杀宋义，引兵渡漳河，经过激战，解巨鹿之围，被推为诸侯上将军。以后，秦将章邯率二十万人向他投降。刘邦迂回进入武关，到达咸阳附近。那时秦二世已被赵高杀死，继立的子婴贬去帝号，称秦王，向刘邦投降。刘邦攻占咸阳，秦亡。
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